Chuyên đề Xu hướng ứng dụng liệu pháp dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn

Nội dung tài liệu: Chuyên đề Xu hướng ứng dụng liệu pháp dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn

1. SỞ KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ TP.HCM TRUNG TÂM THÔNG TIN KHOA HỌC VÀ CÔNG NGHỆ    BÁO CÁO PHÂN TÍCH XU HƯỚNG CÔNG NGHỆ Chuyên đề: XU HƯỚNG ỨNG DỤNG LIỆU PHÁP DƯỢC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TỰ MIỄN Biên soạn: Trung tâm Thông tin Khoa học và Công nghệ TP. HCM Với sự cộng tác của: TS. Nguyễn Đăng Quân Trung tâm Công nghệ Sinh học TP.HCM TP.Hồ Chí Minh, 07/2015 -1-
2. MỤC LỤC I. TỔNG QUAN LIỆU PHÁP DƢỢC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TỰ MIỄN .......................................................................................................................................... 3 1. Tổng quan về cơ chế bệnh sinh và phương pháp điều trị một số bệnh tự miễn ................... 3 1.1. Tổng quan về cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn ....................................................... 3 1.2. Phương pháp điều trị một số bệnh tự miễn .................................................................. 6 2. Giới thiệu liệu pháp dược sinh học hiện đại ứng dụng trong điều trị các bệnh tự miễn: ..... 7 2.1. Hoạt tính sinh học của TNF và các thuốc ức chế TNF trong điều trị viêm thấp khớp và các bệnh tự miễn khác ............................................................................................ 8 2.2. Hoạt động của IL-1 trong các bệnh tự miễn và các liệu pháp ức chế IL-1 ................ 10 2.3. Chức năng của IL-6 và các liệu pháp ức chế IL-6 ..................................................... 12 2.4. Liệu pháp dược sinh học ức chế hoạt động tế bào lympho T và B ............................ 13 II. XU HƢỚNG NGHIÊN CỨU VÀ ỨNG DỤNG DƢỢC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TỰ MIỄN TRÊN CƠ SỞ SỐ LIỆU SÁNG CHẾ QUỐC TẾ ......................... 17 1. Tình hình đăng ký sáng chế về nghiên cứu và ứng dụng dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn theo thời gian: .............................................................................................................. 17 2. Tình hình đăng ký sáng chế về nghiên cứu và ứng dụng dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn theo quốc gia: ............................................................................................................... 18 3. Tình hình đăng ký sáng chế theo bảng phân loại sáng chế quốc tế IPC: .......................... 20 4. Tình hình đăng ký sáng chế về dược sinh học trong điều trị bệnh tự miễn ở Việt Nam: . 21 III. CÁC HƢỚNG NGHIÊN CỨU VỀ DƢỢC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TỰ MIỄN ĐANG ĐƢỢC THỰC HIỆN TẠI TRUNG TÂM CÔNG NGHỆ SINH HỌC TP.HCM ................................................................................................................................... 24 1. Nghiên cứu phát triển protein ức chế hoạt động của IL-33: .............................................. 24 2. Nghiên cứu phát triển thuốc tương đương sinh học với Rituximab: .................................. 29 -2-
3. XU HƢỚNG ỨNG DỤNG LIỆU PHÁP DƢỢC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TỰ MIỄN ************************** I. TỔNG QUAN LIỆU PHÁP DƢỢC SINH HỌC TRONG ĐIỀU TRỊ BỆNH TỰ MIỄN 1. Tổng quan về cơ chế bệnh sinh và phƣơng pháp điều trị một số bệnh tự miễn: 1.1. Tổng quan về cơ chế bệnh sinh của bệnh tự miễn: Bệnh tự miễn là tình trạng bệnh lý xảy ra do bộ máy miễn dịch mất khả năng phân biệt các kháng nguyên bên ngoài và tự kháng nguyên. Tự kháng nguyên là thành phần của cơ thể, vì lý do nào đó trở thành vật lạ, tự kháng thể của cơ thể chống lại các tự kháng nguyên này làm bệnh tự miễn xảy ra. Nhóm bệnh này có tác động đến 5 – 7% dân số toàn cầu, trong đó có 2/3 bệnh nhân là phụ nữ. Có hơn 40 bệnh ở người có nguồn gốc từ tự miễn. Bệnh có căn nguyên rất phức tạp. Có liên quan đến yếu tố di truyền, rối loạn trong điều hòa hoạt động miễn dịch và cả yếu tố môi trường. Bệnh có thể xảy ra ở các cơ quan chuyên biệt hoặc trên phạm vi toàn cơ thể. Bảng 1: Một số bệnh tự miễn xảy ra ở các cơ quan chuyên biệt Cơ quan Bệnh Antigen Cơ chế miễn dịch Tế bào tuyến Cytochrome P- Bệnh Addison Autoantibodies thượng thận 450 antigens Thiếu máu do Protein màng Hồng cầu hồng cầu li giải tự Autoantibodies hồng cầu miễn Ban xuất huyết Tiểu cầu Antigen tiểu cầu Autoantibodies tiểu cầu tự phát Antigen tế bào Autoantibodies / T Dạ dày Thiếu máu ác tính thượng vị cells Autoantibodies / T Ruột non Celiac sprue Transglutaminase cells Antigen tế bào Viêm tuyến giáp tuyến giáp Autoantibodies / T Tuyến giáp Hashimoto Receptor hormone cells Bệnh Graves kích thích tuyến -3-
4. giáp Acetylcholine Cơ Nhược cơ Autoantibodies receptors Antigen tế bào T cells / Đảo thượng thận Tiểu đường type 1 beta antibodies Antigen tế bào T cells / Tế bào gan Viêm gan tự miễn gan antibodies pyruvate Xơ gan mật Autoantibodies/ T dehydrogenase nguyên phát cells Tế bào ống mật complex protein Myocardial Autoantibodies Tim Thấp khớp tin antigens Basement Goodpasture's Autoantibodies membrane syndrome Thận/ Phổi antigens Bảng 2: Một số bệnh tự miễn xảy ra trên toàn cơ thể Bệnh Antigen Cơ chế tự miễn chính Viêm cứng khớp Đốt sống Immune complexes đốt sống Đa xơ cứng Não tủy TH1 cells and TC cells, auto-antibodies Viêm khớp dạng Mô liên kết, IgG Auto-antibodies, immune thấp complexes Lupus ban đỏ hệ DNA, nuclear protein, Auto-antibodies, immune thống RBC and platelet complexes membranes Bệnh cứng bì Nuclei, heart, lungs, Auto-antibodies gastrointestinal tract, kidney Sjogren’s syndrome Tuyến nước bọt, gan, Auto-antibodies thận, tuyến giáp -4-
5. Nhìn chung có hai cơ chế gây ra tình trạng tự miễn: miễn dịch thông qua kháng thể và miễn dịch thông qua tế bào. Đây cũng chính là 2 cơ chế hoạt động bình thường của hệ miễn dịch bảo vệ cơ thể. Miễn dịch thể dịch: khi có tác nhân lạ xâm nhập cơ thể, dòng tế bào B có thụ thể phù hợp sẽ bắt lấy kháng nguyên lạ và biệt hóa thành tế bào plasma tiết kháng thể đặc hiệu cho kháng nguyên. Kháng thể đặc hiệu này sẽ tương tác với kháng nguyên giúp đánh dấu tác nhân xâm nhiễm, hoạt hóa bổ thể, thu hút các tế bào khác của hệ miễn dịch đến tiêu diệt tác nhân xâm nhiễm hoặc kháng thể cũng có thể trực tiếp làm phân giải tác nhân nhiễm. Miễn dịch tế bào: khi có tác nhân lạ xâm nhập cơ thể, tế bào trình diện kháng nguyên chuyên nghiệp là dendritic cell sẽ bắt lấy kháng nguyên, phân giải và trình diện các đoạn peptide ngắn của kháng nguyên lên các phân tử MHC nhóm I và nhóm II trên bề mặt tế bào. Sau đó, tế bào dendritic cell tương tác và hoạt hóa tế bào T CD4 và T CD8. Tế bào T CD4 hoạt động sẽ kích hoạt tế bào B giúp tế bào biệt hóa thành tế bào plasma và nó cũng kích hoạt tế bào T CD8 giúp tế bào này biệt hóa thành tế bào gây độc. Tế bào T CD8 gây độc sẽ nhận diện tế bào cơ thể bị xâm nhiễm bởi virus và tiêu diệt chúng. Hình: Cơ chế kích hoạt miễn dịch thể dịch và miễn tế bào -5-
6. Hình: Cytokine đóng vai trò quan trọng trong đáp ứng miễn dịch và tự miễn Như vậy, về cơ bản đáp ứng miễn dịch thể dịch và miễn dịch tế bào trong điều kiện sinh lý bình thường và trong bệnh lý tự miễn có cơ chế hoạt động giống nhau. Nguyên nhân cơ bản gây ra bệnh tự miễn là do hệ miễn dịch của cơ thể nhìn nhận nhầm lẫn các yếu tố (protein, tế bào, mô ) của cơ thể là các tác nhân lạ nên đã phát động đáp ứng miễn dịch chống lại chính cơ thể. Trong quá trình phát sinh đáp ứng miễn dịch thể dịch và tế bào, các cytokine được các tế bào bạch cầu tiết ra đóng vai trò hết sức quan trọng. Các cytokine này là yếu tố giúp các tế bào trao đổi thông tin với nhau, kích thích, hoạt hóa các tế bào chưa hoạt động trở nên hoạt động từ đó hình thành đáp ứng miễn dịch. Do vậy, ức chế hoạt động của các cytokine này có thể giúp ngăn chặn sự phát sinh – phát triển của 1 đáp ứng miễn dịch trong các bệnh tự miễn. 1.2. Phƣơng pháp điều trị một số bệnh tự miễn: Một số dạng bệnh tự miễn đã được ghi nhận trong y văn từ thời cổ đại và con người đã tìm tòi và sử dụng nhiều liệu pháp khác nhau để điều trị căn bệnh này. Có thể kể đến các thế hệ liệu pháp điều trị bệnh tự miễn như sau:  Các cây thuốc như: Đương quy (Angelica sinensis), Lôi công đằng (Tripterygium wilfordii), Thiên ma (Cimicifuga racemosa), Nghệ (Curcuma longa), Nghệ tây (Crocus sativus)  Các hoạt chất từ cây thuốc: Aspirin, Quinine, Colchicine -6-
7.  Thuốc kháng viêm không steroid (Non-steroidal anti-inflammatory drugs: NSAID): ibuprofen, naproxen, ketoprofen, tolmetin, ketorolac, diclofenac, piroxicam  Thuốc kháng viêm steroid: Cortisone, prednisone, prednisolone, dexamethasone, betamethasone  Thuốc kháng viêm khớp giải phóng chậm (Disease modifying anti- rheumatic drugs: DMARD): Azathioprine, Chloroquine, Cycophosphamide, Cyclosporin, Methotrexate  Thuốc điều chỉnh đáp ứng sinh học (biological response modifier: BRM): là thế hệ thuốc mới nhất hiện nay cho hiệu quả điều trị bệnh tự miễn vượt trội với ít tác dụng phụ so với các thế hệ thuốc trước đây. Hình: Lịch sử phát triển các thế hệ thuốc điều trị bệnh tự miễn 2. Giới thiệu liệu pháp dƣợc sinh học hiện đại ứng dụng trong điều trị các bệnh tự miễn: Các cytokine đóng vai trò quan trọng trong bệnh tự miễn. Liệu pháp dược sinh học hiện đại dựa trên những hiểu biết về cơ chế hoạt động của các cytokine -7-
8. nhầm phát triển các protein tái tổ hợp có hoạt tính ức chế hoạt động của các cytokine này. 2.1. Hoạt tính sinh học của TNF và các thuốc ức chế TNF trong điều trị viêm thấp khớp và các bệnh tự miễn khác: TNF-α (tumor necrosis factor) là một cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng khởi sự đáp ứng viêm. TNF-α liên quan đến các bệnh tự miễn: viêm khớp dạng thấp, bệnh Crohn, viêm cứng khớp đốt sống, vảy nến Trong bệnh viêm khớp dạng thấp, TNF-α được tiết ra từ tế bào macrophage và tác động lên tế bào biểu mô thành mạch, tế bào monocyte, tế bào fibroblast ở khớp làm các tế bào này hoạt động và gây ra đáp ứng viêm dẫn đến thu hút nhiều tế bào miễn dịch khác đặc biệt là tế bào T vào vị trí viêm. Hoạt động của các tế bào và cytokine ở vị trí viêm dẫn đến thoái hóa sụn khớp. Hình: Sơ lược về vai trò của TNF-α trong bệnh viêm khớp dạng thấp TNF-α được biểu hiện và tiết ra dịch ngoại bào ở dạng tự do tác động lên tế bào đích thông qua tương tác với thụ thể TNFR trên bề mặt tế bào. Để ức chế hoạt động của TNF-α, một số loại dược sinh học đã được phát triển hoạt động theo cơ chế bắt giữ TNF-α tự do ngăn chặn không cho TNF-α tương tác với thụ thể của nó trên tế bào đích. Hiện nay có 5 loại thuốc ức chế TNF-α được chỉ định dung điều trị các bệnh tự miễn: -8-
9. STT Tên thuốc Cấu trúc Phối tử Điều trị Bệnh Crohn, viêm loét Kháng thể đơn Infliximab ruột kết mạn, viêm thấp 1 dòng dạng khảm TNF khớp, viêm cứng khớp đốt sống, viêm khớp vảy nến, vảy nến Viêm thấp khớp, Viêm thấp khớp thiếu niên, TNFR2-Fc TNF/LTα Etanercept viêm khớp vảy nến, 2 IgG1 viêm cứng khớp đốt sống, vảy nến Viêm thấp khớp, Viêm thấp khớp thiếu niên, Kháng thể đơn Adalimumab TNF viêm khớp vảy nến, 3 dòng người bệnh Crohn, viêm cứng khớp đốt sống Viêm thấp khớp, viêm Golimumab Kháng thể đơn TNF khớp vảy nến, viêm 4 dòng người cứng khớp đốt sống Fab’ của kháng Bệnh Crohn, viêm thấp Certolizumab thể người PEG TNF khớp, viêm khớp vảy 5 pegol hóa nến, viêm cứng khớp đốt sống Trong đó Infliximab, Adalimumab, Golimumab là các kháng thể đơn dòng đặc hiệu cho TNF. Certolizumab pegol là vùng tương tác kháng nguyên (Fab’) của kháng thể đơn dòng kháng TNF, protein này được PEG hóa để tăng thời gian tồn tại trong cơ thể. Etanercept là một protein lai có chứa vùng ngoại bào (vùng tương tác với TNF-α) của thụ thể TNFR2 và vùng bảo tồn của IgG1. Các protein này sẽ tương tác và bắt giữ TNF-α tự do nên ngăn chặn hoạt động gây viêm của cytokine này. -9-
10. Hình: Cấu trúc và cơ chế hoạt động của các thuốc ức chế TNF-α 2.2. Hoạt động của IL-1 trong các bệnh tự miễn và các liệu pháp ức chế IL-1 IL-1 là họ cytokine tiền viêm đóng vai trò quan trọng khởi sự đáp ứng viêm. IL-1 liên quan đến các bệnh tự miễn: Viêm khớp dạng thấp, Hội chứng định kỳ liên quan đến cryopyrin, Gout, Đa xơ cứng. Trong viêm khớp dạng thấp, IL-1 hoạt hóa monocyte/macrophage làm các tế bào này hoạt động mạnh tiết ra nhiều chất gây viêm, IL-1 thúc đẩy sự tăng sinh của fibroblast làm tạo nên màng viêm mô hạt, hoạt hóa tế bào sụn (chondrocyte) và hủy cốt bào gây thoái hóa sụn và xương. Do vậy ức chế hoạt động của IL-1 là rất quan trọng trong điều trị viêm thấp khớp và các bệnh tự miễn khác. Hiện nay có 3 loại thuốc ức chế IL-1 đã được phát triển và thương mại hóa: STT Tên thuốc Cấu trúc Phối tử Điều trị Viêm thấp khớp, Hội 1 Anakinra IL-1Ra IL-1R chứng định kỳ liên quan đến cryopyrin -10-